谅乘机对朱元璋发动大规模进攻，进罔洪都（今江西南昌）。七月。朱元璋亲自带兵迎击，双方在鄱阳湖展开了一场激战。战斗开始，陈友谅在兵力和财力上占着明显的优势，他拥有兵力六十万，巨舰数十艘，朱元璋只有二十万人，而且用的都是小船。第一天交战。徐达身先诸将，指挥将士勇敢拼杀，一举击溃陈友谅的前锋部队，歼敌一千五百人，缴获巨舰一艘，军威大振。陈友谅的军队拼死抵抗，徐达的战船着火焚烧起来，他奋不顾身地扑灭了熊熊大火，继续坚持战斗。后来，朱元璋派船救援，徐达顽强冲杀，终于击退敌军，从险境之中摆脱了出来。经过这一天的战斗，朱元璋看到自己的部队上下一心，士气高涨，完全有打败陈友谅的把握，但担心张士诚乘机偷袭他的后方，于是便命令徐达还守应天。徐达同到应天后，戒饬士卒，严加防守，使张士诚不敢妄动，朱元璋因此得以解除后顾之忧，全力对付陈友谅，取得了鄱阳湖战役的胜利，全部歼灭陈友谅的六十万大军。[8]
至正二十四年（1364年）正月，升左相国。二月，平定武昌。八月，徐达会合参政杨琼等人略取荆湘诸路，连克江陵、夷陵（今湖北宜昌）、潭州（今湖南长沙）、归州（今湖北秭归）、辰州（今湖南沅陵）、衡州（今湖南衡阳）、宝庆（今湖南邵阳）等，肃清了陈友谅的残余势力。[4]
率师东征
张士诚自至正十三年（1353年）起兵高邮以来，与元政府时相依违，并不断骚扰朱元璋的势力范围。至正十六年（1356年）六月，张士诚占领常州（今江苏武进），挟江东叛将陈保二以水师攻镇江。陈保二是常州奔牛镇人。他聚众乡里，以黄帕包头，被称为“黄包军”。徐达攻克镇江时，陈保二投降，但不久就被张士诚胁迫，率舟师助攻镇江。徐达在龙潭大败陈保二，并进围常州。九月，张士诚遣将来援，气势锋锐不可挡。徐达乃于距城18里的地方设伏兵、骑兵各一支，自己则亲率军队与张士诚军正面交锋。开战后不久，徐达部将王均用率骑兵从侧面冲入敌阵，张士诚军队大乱，掉头而逃，又被伏兵截杀，死伤无数。十一月，张士诚不甘失败，诱吴新附军7000人为内应，将徐达围于牛塘。徐达立即派人突围，命副帅常遇春与廖永安、胡大海等驰援牛塘，内外夹击，大破张士诚军。[4]
至正十七年（1357年）三月，常州守将吕珍趁夜逃走，常州被攻下。朱元璋设长春枢密院，以徐达佥枢密院事。徐达率军攻宜兴（今江苏宜兴），命前锋赵德胜攻常熟（今江苏常熟），设
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