TMP/SMX和甲氧苄啶亦被用于治疗痤疮。磺胺甲噁唑是阻断细菌叶酸合成的制菌剂，叶酸合成是细胞分裂的必要条件。甲氧苄啶是一种叶酸类似物，可抑制二氢叶酸还原酶。两药联用可阻断细菌核苷酸和氨基酸合成。除病例报告外，有一项双盲研究证实TMP/SMX有效性等同于土霉素。
尽管支持证据有限，但病情需要时青霉素和头孢菌素可作为痤疮的替代治疗方案。特别地，对于妊娠或对其他类抗生素过敏的患者，这些药物可作为一类有效的选择。其通过结合细菌细胞膜的青霉素结合蛋白和抑制细菌细胞壁的合成而起作用。除病例报告外，少有其他文献支持此药用于痤疮治疗。然而，有一项头孢氨苄的小型回顾性分析，结果显示此药对多数患者有一定的临床改善效果。
系统治疗的不良反应是医生和患者常关注的问题。然而，系统性应用抗生素治疗痤疮罕见严重不良反应。使用任何抗生素时，都可能发生**念珠菌病和药疹。
每种四环素类药物的不良反应各有不同。四环素类药物可有光敏性，多西环素较米诺环素更易致光敏。多西环素与胃肠紊乱相关性更大，且高剂量与更易出现症状。米诺环素与耳鸣、眩晕、皮肤/黏膜/牙齿色素沉着相关。米诺环素色素沉着在高剂量、长时间应用者更为常见。多西环素主要由肝脏代谢，对大多数肾功能损害患者是安全的。但与其它四环素类相比，米诺环素有更严重的不良反应报告。与米诺环素相关的罕见严重不良反应包括自身免疫性疾病，如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹、药物性狼疮及其他超敏反应。最后，假性脑瘤是与四环素类抗生素有关的罕见表现。
TMP/SMX的不良反应包括肠胃不适、光敏和药疹。应用此药后已观察到多种皮肤反应，最严重者为Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症。这些严重皮疹更常见于HIV感染患者，其相对风险度各有不同，但仍为罕见事件，有研究显示原始相对风险值为/SMX还可发生造血系统疾病，包括严重的血恶液质，如中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血及血小板减少，虽然这些不良事件罕见，但长期接受治疗的患者应定期监测全血细胞计数。亦有报告因有呼吸超敏反应而用此药后的暴发性坏死型肝炎病例。TMP/SMX与甲氨蝶呤同时使用可与严重毒性相关。
大环内酯类抗生素最常见胃肠道功能紊乱。与阿奇霉素相比，红霉素更易发生腹泻、恶心和腹部不适。已报道大环内酯类
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