症介质的表达增加，如IL1b、PTGS2和TNF(图6b)，据报道它们可以抑制适应性抗肿瘤免疫。我们推测这些棒状细胞介导的TME改变可能影响了T细胞效应器的表型。使用基于图形的分类，T细胞被分成9个簇(图6c)，每个簇的功能状态根据它们的特征基因来确定(图6c和补充表2)。我们观察到效应T细胞簇(C5)显示细胞因子、效应分子(干扰素-γ和肿瘤坏死因子)和T细胞活化标志物(PDCD1和)表达增加，增殖T细胞簇(C9)显示颗粒酶和Ki67表达，调节性T细胞簇(C8)显示Foxp3和IL2ra表达(图6c)。值得注意的是，与对照组(分别为2.63和1.96)相比，去杆状细胞(DT治疗)降低了效应器、增殖T细胞和Treg细胞的比率((C5+C9)/C8)。总之，这些scRNA-seq结果表明，RT激活的棒状细胞的存在有助于适应性抗肿瘤免疫，可能是通过限制HKP1肿瘤中髓系细胞介导的炎症。BALF样本的ELISA检测显示，与0Gy对照组相比，4Gy-RT显著降低了HKP1 TME中IL-1β、PGE_2和TNF-α的水平(图6d)，但在没有棒状细胞(DT处理的Scgb1a1cre/iDTR)或其分泌体(Scgb1a1cre/Snap23fl/fl)的情况下，4Gy-RT未能减少这些炎症因子(图6d)。为了证明RT诱导的棒状细胞分泌体的临床相关性，我们在II期新辅助临床试验(NCT02904954)54中评估了接受RT联合ICIs(抗PD-L1)治疗的NSCLC患者的血浆水平。分别于首次立体定向全身放射治疗(SBRT)前1d和末次SBRT后1d采集血浆。匹配患者的CC10血浆浓度比较(放疗前和放疗后)显示，大多数获得病理改善的患者在放疗后血浆CC10水平升高(8人中有5人)，而无反应的患者(9人中有0人，P=0.0301)(图6e)，表明棒状细胞激活与联合治疗的病理反应有关。综上所述，这些发现表明，RT激活的棒状细胞通过其分泌体抑制了HKP1肺中的肿瘤前炎症，从而增强了适应性抗肿瘤免疫。
棒状细胞因子改善PD-1受体阻滞剂的疗效
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这些体外研究结果促使我们研究棒状鸡尾酒是否能反映4Gy-RT在改善体内PD-1阻断方面的效果。我们每天给HKP1小鼠鼻内注射棒状鸡尾酒(每只小鼠每只蛋白20 ng)，连续3d(第11-13天)，并联合PD
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